化学物質過敏症を考える

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化学物質過敏症とパーキンソン病

化学物質過敏症
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今月28に慶應の総合診療科へ行きます。

CSの症状でもある筋肉の硬直による歩行困難が
パーキンソン病様症状と脳神経内科にて疑われたからです。

実際、パーキンソン病に効果のあるメネシットという
薬が効果ありました。

それ以上にビタミンB1も効果があるのですが。。

そういった関連を下記にまとめてあります。

下記は提出予定の文章です。

今後訂正もあるかもですが
現時点のものを載せておきます。

こちらのブログ用ではないので
改行がおかしく読みづらいかもです。

今、これを元に
赤坂腫瘍内科クリニックの先生に
慶應宛に紹介状を書いていただいています。


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 下記の私の症状と考えられるその原因は、いずれも関わりがあるように思えます。
 ですので、今の私の症状の原因はひとつなのか、これらが総合的に関わっているのか
 判断・診断してただければ有難いと思っています。
 そして治療をしていただけるとさらに有難いです。
 宜しくお願い致します。


CS 薬物代謝酵素の欠損と抗酸化酵素の欠損(活性酸素に虚弱)が原因の化学物質過敏症。
現在までの論文ではGST、グルタチオン含むチオール、SOD2の欠損が原因と言われている。
上記により活性酸素による細胞のダメージが大きく、(炎症ではないのでCTやMRIに映らない)
アポトーシスが頻繁に起こり、残された細胞の負担が大きくなり
易疲労やそれに応じ必要異常に栄養(ビタミンなど)が必要なのでは?と疑っている。

活性酸素源は幅広く日常生活環境に存在
 排気ガス
 タバコ
 農薬、薬剤、化学物質代謝過程による発生
 塩素系化合物(水道水の塩素、ビニール、樹脂など)
 電磁波
 など

引用1> 臨床環境医学会 2001年
     多種類化学物質過敏症および慢性疲労症候群患者の
     環境化学物質に対する遺伝的感受性の更新  
    http://www.asahikawa-med.ac.jp/dept/mc/healthy/jsce/jjce10_2_93.pdf
引用2> 財団法人 日本公衆衛生協会 2005年
     平成16年度 本態性多種化学物質過敏状態の調査研究 研究報告書
      http://www.env.go.jp/chemi/report/h18-03/full.pdf
引用3> 熊本大学学術リポジトリ 2014年
     QEESIによって定義された化学物質過敏性集団における
     遺伝子多型の評価 
      http://reposit.lib.kumamoto-u.ac.jp/bitstream/2298/31347/4/igaku_kou1955ronbun.pdf

SOD2はミトコンドリアに存在するので
→Mt(ミトコンドリア病)に関わっていないかどうか?
 もしくはミトコンドリアが活性酸素によりダメージを受けやすい状態ではないかどうか?
ミトコンドリアは細胞のアポトーシスを支配するので
→ミトコンドリアが活性酸素によるダメージを受けやすいことで
 アポトーシス過多になっていないかどうか?

引用4> 九州大学 損傷したミトコンドリアが分解されるメカニズムの一部を解明
      http://www.jst.go.jp/pr/announce/20130130/index.html?utm_medium=twitter

引用4>にあるように、活性酸素によるミトコンドリアのダメージによるアポトーシス
または、除草剤や殺虫剤などに含まれるMPTPやロテノンなどのミトコンドリア機能を傷害する化学物質
にさらされることでパーキンソン病類似神経神経障害が起こることから
→CSの神経症状、パーキンソン病様症状は
 SOD2やその他抗酸化酵素の欠損が原因となっていないかどうか?

 *私含め、他のCS患者様も
  殺虫剤などの接触後に筋肉硬直などのパーキンソン病様症状が悪化していることが多い

現在慶應にて処方していただいているグルタチオンの服用だけでは効果は弱く
点滴すると気管支炎にかなりの効果があるので高濃度のグルタチオンが必要な状態です。
ビタメジン(ビタミンB1、N6、B12)との併用にてパーキンソン病様症状にも効果がかなりあります。

検査済みの遺伝子↓

⚫︎ファンケルの遺伝子検査にて
  私はグルタチオン合成に関わる
  γーグルタミルシステイン合成酵素のGCLMが
  ヘテロ+ホモ = 30%/日本人 でした。
  ヘテロかホモかは不明
⚫︎メディビック遺伝子検査にて
  私はCYP1A2*1Cが
  ヘテロ=36.04%/日本人 
⚫︎メディビック遺伝子検査にて
  私はCYP2C19*3
  ヘテロ=24.15%/日本人
⚫︎メディビック遺伝子検査にて
  私はCYP2C9*3
    CYP2C19*2
    CYP2D6*5
    が いずれもワイルド
⚫︎メディビック遺伝子検査にて
  私はアセトアルデヒド脱水素酵素 ALDH2*2が
  ワイルド=53.3%/日本人
⚫︎EBS遺伝子検査にて
  私はアルコール脱水素酵素ADH1Bが
  ヘテロ=33.7%?/日本人

上記検査結果を見ると、いずれも特異的でなく
カフェインなどが微量で効きやすい
あらゆる薬剤の副作用が微量で出やすい(薬物代謝異常)の原因とは思えない。
またCYP3A4などは調べられていないが、CYPが直接の原因となり薬物代謝の異常が出ているとは思えない。
→引用1〜3>にあるように抗酸化酵素不足による薬物代謝過程での活性酸素や
 グルタチオンとそのトランスフェラーゼの欠損など複数が原因でとなってはいないかどうか?
→B1代謝異常との関連はないかどうか?(薬物代謝に関わるNADPH生合成不良)
→B12代謝異常との関連はないかどうか?(DNA生合成不良?→活性酸素に弱い)
 *現状B1B12と関連づける論文などはないがCSの医師もビタミンB類が効果があることは認めている。
  CS患者様に保険適用で点滴・処方しているクリニックも存在する。

ゲノム複製にグルタチオンとNADPHが必要。
→グルタチオン不足で修復よりアポトーシスが発生しやすくなっていなかどうか?
→B1代謝異常との関連がないかどうか?(NADPH不足)

引用5> 参考書:集中講義 生化学 p33、34

抗酸化酵素の多くの発現にNrf2転写因子が関わっているので
→Nrf2転写因子に問題がないかどうか?

Nrf2が関わる酵素など

 NQO1:NAD(P)Hキノン酸化還元酵素
 GST:グルタチオンーSートランスフェラーゼ
 UGT:UDPーグルクロン酸転移酵素
 MRP:多剤性関連タンパク質
 GCLM:γーグルタミルシステイン合成酵素
 GPx:グルタチオンペルオキシターゼ
 PRX:ペルオキシレドキシン
 TRX/TRXR:チオレドキシン/チオレドキシン還元酵素
 HO−1:ヘムオキシナーゼ
 GR:グルタチオン還元酵素
 SOD:スーパーオキシドジムスターゼ
 カタラーゼ
 G6PD(X):グルコース−6−リン酸脱水素酵素(NADPH合成酵素)
 ME1:リンゴ酸酵素1(NADPH合成酵素)
 インスリン

 など

引用6> 東北大学大学院医学系研究科 Keap1-Nrf2制御系による生体防御反応
      http://www.dmbc.med.tohoku.ac.jp/cgi-bin/project8/view.cgi
引用7> 奈良先端科学技術大学院大学 物質創成科学研究科
      カルノシン酸の Nrf2 を介した神経保護効果に 関する分子生物学的解析
      https://library.naist.jp/mylimedio/dllimedio/showpdf2.cgi/DLPDFR009358_P1-101
引用8> 持田製薬株式会社 糖尿病の予防または治療剤(特許)
      http://www.google.com/patents/WO2013146911A1?cl=ja



Mt ミトコンドリア機能の障害
現在は抗酸化酵素や薬物代謝酵素とその補酵素によるミトコンドリア機能の異常を疑っていますが
当初自分ではミトコンドリア病の中でもB1が効果があるピルビン酸脱水素酵素欠損症を疑っていた。
慶應神経内科と横浜脳神経内科にてこの病気では?と質問したところ否定はなし。
検査できないと回答。他院で検査お願いしても遺伝子検査は結局慶応にお願いするので。。とのことで
(血液検査ではわからないことも多く、皮膚繊維芽細胞、筋生検、髄液検査、遺伝子検査が必要)
ひとつひとつ原因と考えられるものについては間違いも含めてはっきりさせたいです。
慶應にてお願いしたいのですが、神経内科で1度断られているので可能でしたら
総合診療科の先生へお願いしたいと思っています。

引用> 滋賀県立小児医療センター
     http://www.pref.shiga.lg.jp/mccs/shinryo/shinke/mitochondria.html

→ピルビン酸脱水素酵素に異常によるアシドーシスにて
 糖代謝異常、筋肉硬直や痙攣が起きていないかどうか?
→上記酵素に問題ない場合、B1の代謝異常(糖、薬物代謝に関わる補酵素型の欠損)や
 抗酸化酵素、薬物代謝酵素の異常がミトコンドリア機能に影響していないかどうか?


B1 ビタミンB1の代謝異常
食事からの吸収トラブルで不足しているとは思えない。 何かしらB1が関わる酵素の欠損を疑っている。
Mtではピルビン酸脱水素酵素と過程しているが、チアミントランスポーターの異常や
チアミンを補酵素型にする酵素のチアミンピロホスホキナーゼに異常がないかどうか
ピルビン酸脱水素酵素欠損症やチアミン反応性貧血症候群のように
ビタミンB1の大量投与が筋肉硬直と易疲労に効果があるので原因をはっきりさせ病院で治療をしたい。

引用1> チアミン反応性貧血症候群におけるチアミンピロホスホキナーゼの動態解析
    京都府立医科大
     https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-11671133/

補酵素型B1はトランスケトラーゼの補酵素であるので、補酵素型B1が欠乏すると
ペントースリン酸回路が上手く回らず、NADPH生産が上手く行えなくなる可能性がある。 
→NADPHの不足に至っていないかどうか?

引用2> 参考書:集中講義 生化学 p33、34

NADPHは薬物代謝酵素CYPにて必須。CYPはNADPHの存在下で基質を水酸化する。
アルコール代謝においてもMEOS(CYP1A2、2E1、3A4)を経由する場合に必要となり
アセトアルデヒド代謝においてもNADもしくはNADPHを経由することから
→このNADPH不足でアルコールなど薬物代謝も上手く行えていない可能性がないかどうか?

引用3> 日本薬学会
      http://www.pharm.or.jp/dictionary/wiki.cgi?CYP

実際B1をサプリメントや点滴で補給しないと
糖の代謝異常も発症するのでペントースリン酸回路を含む解糖系にも影響が出ていると思われます。
そしてCS患者の皆様は私と同じ硬直する筋肉症状があり、大量投与B1で効果が出ている。
→B1代謝異常が原因で薬物代謝異常と筋肉硬直症状、糖代謝異常が発症していないかどうか?
→B1代謝異常はCSに関与しているのかどうか?
→B1代謝異常がパーキンソン様症状に関与しているのかどうか?→Paにて
→この症状は筋肉型糖原病ではかいかどうか?


B12 ビタミンB12代謝異常 
食事からの吸収トラブルで不足しているとは思えない。 何かしらB12が関わる代謝異常を疑っている。
今までの検査でB12欠乏で有名な巨赤芽球性貧血と言われたこともありませんが
ビタミンB12代謝異常でもこの貧血が起こらない場合もあるとのことで
何かしらB12が関わる酵素などの欠損を疑っています。
*CblA〜Hのいずれかの遺伝子欠損?

引用1> 病棟総合診療医 Hospitalist ~病院総合診療医~
     http://hospitalist-gim.blogspot.jp/2016/03/b12.html

⚫︎ファンケル遺伝子検査にて
 私は補酵素型ビタミンB12のメチルコバラミンを必要とする
 メチオニンシンターゼ(MS)が 
 ヘテロ+ホモ=32%/日本人でした。 
 ヘテロかホモかは不明

MSはホモシステインーシステイン代謝、葉酸ーDNA生合成に関わる。
メチル化に必要なSAMの生成にも関わる=SAM不足でMS再活性化もうまく行なえなくなる?
しかし検査結果はヘテロなのかホモなのかがはっきりしていないので
→MS(CblG)の欠損がホモで代謝異常を起こしているのかどうか?
 またこれが原因で異常な筋肉痛や熱感が発症していないかどうか?
 上記は活性酸素に弱い細胞と関連あるかどうか?
→MS(CblG)の欠損がヘテロ、ホモに関わらず
 下記に記したようなB1代謝異常によるNADPH不足などが相乗していないかどうか?

そしてCS患者の皆様は私と同じように異常な筋肉痛と熱感がある方もいます。
→B12代謝異常はCSに関与しているのかどうか?

しびれ・感覚麻痺について
脳MRIにて多発性硬化症は発見されなかったので(軽症はMRI反映されないとネット上にあり)
→このB12代謝異常による脱髄が原因でしびれ、感覚麻痺が起きていないかどうか?
→脊髄に異常がないかどうか?(B12欠乏での亜急性連合脊髄変性症のMRI反映率は15〜50%)

引用2> 病棟総合診療医 Hospitalist ~病院総合診療医~
     同上

歩行のふらつきについて
上記の様に脳MRIにて異常はなかったので
→このB12代謝異常により歩行のふらつきが起きていないかどうか?
→脊髄に異常がないかどうか?(B12欠乏での亜急性連合脊髄変性症のMRI反映率は15〜50%)

私は精神症状はありませんが精神症状のあるCS患者様もいます。
→B12代謝異常の症状の現れ方に個人差があることは引用1>からも考えられるので
 B12代謝異常はCSに関与しているのかどうか?

コバラミンのメチル化過程でNADPHも必須。B1代謝異常が補酵素型B1不足とするなら
補酵素型B1はトランスケトラーゼの補酵素であるので 
→ペントースリン酸回路が上手く回らず
 NADPH生産が上手く行えていないことがB12メチル化不足に影響していないかどうか?

引用3> wiki アクアコバラミンレダクターゼ 
      https://ja.wikipedia.org/wiki/アクアコバラミンレダクターゼ_(NADPH)
引用4> wiki メチオニンシンターゼレダクターゼ
      https://ja.wikipedia.org/wiki/(メチオニンシンターゼ)レダクターゼ

*アクアコバラミンシンターゼの異常=CblC?
 シアノコバラミンデシアナーゼの異常=CblC?
 メチオニンシンターゼレダクターゼの異常=CblE

引用5> 広島大学 大学院医歯薬保健学研究院 統合健康科学部門 小児科学
     自分で読める!アミノ酸分析
      http://home.hiroshima-u.ac.jp/syoni/hiroped/doctors/research_files/aaa_v2.pdf
引用6> 滋賀県立大学
     平成 20 年度厚生労働科学研究費補助金 (循環器疾患等生活習慣病対策総合研究事業)
     日本人の食事摂取基準を改定するためのエビデンスの構築に関する研究
      -微量栄養素と多量栄養素摂取量のバランスの解明-
      http://www.shc.usp.ac.jp/shibata/H20-IV-2.pdf
引用7> 日本ビタミン学会
      先天的コバラミン代謝異常ヒト線維芽細胞(cblC)での
      アクアコバラミンレダクターゼ活性について : 第47回大会研究発表要旨
      http://ci.nii.ac.jp/naid/110002848254

食品からの経口葉酸(ジヒドロ葉酸)→テトラヒドロ葉酸への代謝にもNADPHは必要。
サプリメントからの経口葉酸→テトラヒドロ葉酸への代謝にもNADPHは必要。
→これらもDNA生合成不足へ影響していないかどうか?


Pa パーキンソン病関連疾患
横浜脳神経内科より手足の硬直と硬直による歩行困難は
脳MRIにて異常がないことから瀬川病疑いと診断、メネシエットを処方される。
*パーキンソン病はCTやMRIに映らない
引用1> みわ内科クリニック http://www.miwaclinic.net/parkinson.html
*パーキンソン病はドーパミンが少ない→メネシエットにはドーパミンを増やす効果がある。

メネシエットを1日服用し外出した。
硬直に効果があるB1も服用していたので双方による効果かもしれないが
B1だけ服用時よりも硬直が出にくく、
健常者=5分の道のり→B1のみ40分→B1+メネシエット→20分 という結果になった。
しかし労作緩慢は治らず健常者の速度には至らなかった。
*B1服用、点滴なしではこのようなテストさえできないほど外出困難

一方、B1の点滴を増やすことでもメネシエットと同等もしくはそれ以上に改善される。
そもそもパーキンソン病は 脳細胞のアポトーシス→ドーパミン不足→パーキンソン病
またドーパミンによる活性酸素(過酸化水素)の発生→細胞障害=アポトーシス?
と言われている。

引用2> 芝浦工業大学 新たなパーキンソン病治療薬を目指したアポトーシス制御法の開発
      http://www.tamaweb.or.jp/e-book/univ/individual/new/0308.pdf
引用3> 東芝林間病院 神経内科 
      http://www.rinkanhp.com/byouki/b_155.htm
引用4> 財団法人山形県企業振興社:生物ラジカル研究所
      https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-09770768/

なのでパーキンソン病は脳細胞がなぜアポトーシスしやすいのかが問題となっているように思われる。
私含むCS患者様の場合は前記しましたような問題があるので
→B1代謝異常=NADPH不足とグルタチオン不足によるゲノム複製不良
 SOD2やその他抗酸化酵素の不足
 ビタミンB12代謝異常によるDNA生合成不良
 これらが活性酸素による脳細胞のアポトーシスを引き起こしやすくしていないかどうか?
→これらが原因でパーキンソン病様病態を引き起こしていないかどうか?
→逆にCSとパーキンソン病様症状は全く関係ない別の疾患かどうか?

メネシエット服用は1日しか試していないので今後も検討したいが
カフェイン摂取後と同様の頭痛が発生し(ドーパミン代謝による活性酸素が原因か?)保留中。
*カフェインもドーパミンを増やすと言われており、
 確かにカフェインでパワーがつくので歩行にも影響あるかはいつか試してみたいと考え中。
→活性酸素によるダメージを防ぐためにもまずはビタミンB1、B12、グルタチオン、その他抗酸化酵素
 の摂取が優先と考えている。処方、点滴もこれらを優先していただけると有難いです。

引用5> 広島大学学術情報リポジトリ
      The mechanisms of the central nervous system behind the ergogenic
       and hyperthermic effects of caffeine in the rat
      https://ir.lib.hiroshima-u.ac.jp/files/public/38497/20151210110432944464/k6775_2.pdf


〜以下保留 〜

細胞の炎症はCTやMRIに映るが
パーキンソン病MRIに映らない=アポトーシスはMRIに映らない?


脳 10年ほど前の脳MRIにて左右脳の大きさに差がない記憶が確かならば
→左脳萎縮によるトラブルはないかどうか?
 (継続する感覚麻痺は今のところすべて右側に出ている)


脱水 水再吸収、アクアポリンに異常がないかどうか
現在までわかっているアクアポリンに関わる疾患 = 視神系脊髄炎(多発性硬化症類似疾患) 


インスリン インスリンはドーパミン分泌促進
検査にて食後のインスリンが低下していたことがある
遺伝子検査にてインスリン抵抗性などに題ありと出ている


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